近幾年，有關(guān)腫瘤免疫治療的好消息不斷傳來。一系列成果的出現(xiàn)，使美國(guó)《科學(xué)》雜志在2013年把腫瘤免疫治療推為當(dāng)年zui大的科學(xué)突破。

有幾項(xiàng)進(jìn)展格外引人矚目：繼美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）2011年批準(zhǔn)anti-CTLA4（細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4抗體）用于治療黑色素瘤，PD-1（程序性細(xì)胞死亡1）抗體也在2014年獲準(zhǔn)用于同類腫瘤，并提前結(jié)束第三期試驗(yàn)；CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）技術(shù)在白血病治療方面也有巨大成功。

一時(shí)間，有不少業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，這一領(lǐng)域的成功可能在近幾年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。那么，誰應(yīng)該得獎(jiǎng)呢？更重要的是，這些發(fā)展的科學(xué)基礎(chǔ)是什么？

T細(xì)胞療法方興未艾

我們體內(nèi)的T細(xì)胞主要是帶有αβT細(xì)胞受體的一類，而其中又有表達(dá)CD4和表達(dá)CD8分子兩種。CD4 T細(xì)胞主要分泌細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)其它免疫細(xì)胞的功能，因此被稱為輔助性T細(xì)胞。CD8 T細(xì)胞則被叫作殺傷性T細(xì)胞，對(duì)于病毒感染的細(xì)胞，它們能特異性地識(shí)別并殺死它們。

免疫學(xué)家一直想利用疫苗來引發(fā)腫瘤特異性的CD8 T細(xì)胞的功能，從而消滅腫瘤。針對(duì)病毒抗原的疫苗，對(duì)于人乳頭瘤病毒（HPV）和乙型肝炎病毒（HBV）引起的腫瘤，都有不錯(cuò)的預(yù)防作用。但是治療性腫瘤疫苗，包括利用樹突狀細(xì)胞的疫苗，到目前都沒有太強(qiáng)的治療效果。位于美國(guó)西雅圖的生物制藥公司Dendron有個(gè)治療前列腺癌的樹突狀細(xì)胞疫苗，曾因獲FDA批準(zhǔn)而股票大漲，但又因治療效果不佳在zui近宣布倒閉。

免疫學(xué)界的另一種思路是把腫瘤病人的T細(xì)胞活化以后回輸給病人，但是病人血液里的腫瘤特異性T細(xì)胞一般比較少。美國(guó)癌癥研究所的Steven Rosenberg博士發(fā)現(xiàn)了一種新的辦法。他本人也是外科醫(yī)生，可獲得大量的腫瘤組織用于實(shí)驗(yàn)。他的實(shí)驗(yàn)室就把黑色素瘤組織里的T細(xì)胞用T細(xì)胞受體活化劑以及生長(zhǎng)因子-白細(xì)胞介素2擴(kuò)增起來。腫瘤組織里的T細(xì)胞很多是針對(duì)治療的。這些T細(xì)胞被回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，有比較好的治療效果。據(jù)我所了解的美國(guó)安德森癌癥中心（MD Anderson）的結(jié)果，采用這種被稱為“Adoptive T Cell Therapy（過繼性T細(xì)胞治療）"的療法，大概有50%以上的黑色素瘤病人有治療反應(yīng)。

但是對(duì)于其它腫瘤，尤其是非實(shí)體瘤，不一定像黑色素瘤的免疫性那么強(qiáng)，或者很難收集到腫瘤特異性較強(qiáng)的T細(xì)胞。一些科學(xué)家就想到，把針對(duì)腫瘤的表面受體加到病人血液里的一般CD8 T細(xì)胞上，從而使它們也可以攻擊腫瘤。CAR-T就是這樣一種方法，把識(shí)別所有B細(xì)胞都表達(dá)的CD19分子的受體加上能引起T細(xì)胞活化的信號(hào)傳遞區(qū)域，形成所謂的嵌合人造受體。這個(gè)受體表達(dá)的T細(xì)胞就能攻擊和消滅所有表達(dá)CD19的細(xì)胞。現(xiàn)在這個(gè)技術(shù)方興未艾，在白血病治療中有顯著療效，并正在嘗試用于實(shí)體瘤。多個(gè)CAR-T的生物技術(shù)公司都大熱。

免疫系統(tǒng)的重要“剎車"

既然很多腫瘤中，尤其是黑色素瘤，都有腫瘤特異性T細(xì)胞，這說明免疫系統(tǒng)是可以識(shí)別腫瘤并且試圖控制的，但為什么它們不能消滅腫瘤？我們還有辦法促進(jìn)這些T細(xì)胞的功能嗎？

T細(xì)胞對(duì)于病毒感染的細(xì)胞有很強(qiáng)的殺傷力，但是我們機(jī)體有多種辦法使CD8 T細(xì)胞不會(huì)誤判而攻擊自己正常的組織細(xì)胞。這就涉及到免疫學(xué)里的共刺激因子學(xué)說。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的科學(xué)家Ronald Schwartz等發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞活化，不僅需要T細(xì)胞受體的*信號(hào)，而且需要第二信號(hào)，主要來自于CD28受體。ICOS（可誘導(dǎo)共刺激分子）是另一個(gè)共刺激受體，筆者的實(shí)驗(yàn)室在本世紀(jì)初做過很多工作，zui近，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所祁海老師有新的突破。只有兩個(gè)信號(hào)都有，T細(xì)胞增殖和功能才會(huì)zui強(qiáng)。CD28受體在T細(xì)胞表達(dá)，而它的配體CD80和CD86來自抗原遞呈細(xì)胞。在正常情況下，或者有腫瘤時(shí)，CD80/CD86表達(dá)是比較低的。所以，機(jī)體不會(huì)發(fā)生自身免疫疾病，對(duì)腫瘤的免疫力也不強(qiáng)。但是根據(jù)前耶魯大學(xué)Charles Janeway教授的理論，在感染時(shí)，天然免疫系統(tǒng)的活化會(huì)導(dǎo)致CD80/CD86的高度表達(dá)，T細(xì)胞功能就非常強(qiáng)了。鑒于這種考慮，不少學(xué)者也在思考如何對(duì)腫瘤特異性T細(xì)胞增強(qiáng)第二信號(hào)，比如通過腫瘤壞死因子TNF受體家族的OX40和4-1BB。CAR-T的嵌合受體就綜合了*和第二信號(hào)。

現(xiàn)任職于MD Anderson免疫系的James Allison博士（筆者過去的系主任）則采取了另一種策略。CD80/CD86除了CD28，還有另一個(gè)受體——CTLA4， 在T細(xì)胞活化以后表達(dá)。華裔學(xué)者Tak W. Mak（麥德華）以及哈佛大學(xué)的Arlene Sharpe 教授通過CTLA4基因敲除小鼠的研究，發(fā)現(xiàn)這些小鼠出生不久就死于自身免疫疾病。因此，CTLA4是免疫系統(tǒng)中一個(gè)至關(guān)重要的“剎車"。Allison博士就想到通過抗體阻斷CTLA4功能，以增強(qiáng)CD8 T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷力。他的課題組通過對(duì)小鼠腫瘤模型的研究，證明了這個(gè)辦法是可行的。后來被施貴寶收購(gòu)的Mederax生物技術(shù)公司，根據(jù)這些結(jié)果制造了人源化CTLA4抗體，并對(duì)黑色素瘤治療進(jìn)行了試驗(yàn)。大約有20%～30%的晚期病人有治療反應(yīng)，但zui鼓舞人心的是，兩年存活率相當(dāng)好。FDA很順利地批準(zhǔn)了這個(gè)藥。

關(guān)于CTLA4抗體的作用機(jī)理，Allison博士zui近有研究發(fā)現(xiàn)，它的作用可能不是或者不僅僅是阻斷CTLA4和CD80/CD86的結(jié)合，而是去除了一類被稱為是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的CD4 T細(xì)胞。這類T細(xì)胞被日本學(xué)者Shimon Sakaguchi教授在1995年發(fā)現(xiàn)。越來越多的證據(jù)表明，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)于保持機(jī)體的免疫耐受起著*的作用，它們?cè)谀[瘤中也大量存在，并高度表達(dá)CTLA4。 所以，CTLA4抗體可能通過去除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞而增強(qiáng)腫瘤免疫。這也解釋了為什么接受CTLA4抗體的病人，常常會(huì)有自身免疫疾病出現(xiàn)。

尋找更好的抗體

PD-1分子是日本免疫學(xué)家本庶右（Tasuku Honjo）教授在1992年發(fā)現(xiàn)的。1998～1999年，他的課題組報(bào)道，PD-1在B和T淋巴細(xì)胞都表達(dá)，而且起到類似于CTLA4的負(fù)調(diào)節(jié)作用。

他們發(fā)現(xiàn)PD-1基因缺失小鼠會(huì)得自身免疫疾病，但比CTLA4缺失小鼠要慢很多、輕很多。PD-1有兩個(gè)配體，都和CD80/CD86分子有氨基酸序列相似性。*個(gè)配體PDL1，首先由華裔免疫學(xué)家陳列平在1999年發(fā)現(xiàn)，并由本庶右的實(shí)驗(yàn)室在2000年證明是PD-1的配體。另一個(gè)配體PDL2，被美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Arlene Sharpe實(shí)驗(yàn)室等在2001年報(bào)道。

PDL1/L2在抗原遞呈細(xì)胞都表達(dá)，PDL1在多種組織也有表達(dá)。陳列平實(shí)驗(yàn)室首先發(fā)現(xiàn)PDL1在腫瘤組織高度表達(dá)，而且調(diào)節(jié)腫瘤里的CD8 T細(xì)胞。2006年，美國(guó)埃默里大學(xué)（Emory University）的Rafi Ahmed教授研究慢性感染病毒時(shí)發(fā)現(xiàn)PD-1控制CD8 T的“衰竭"，這樣T細(xì)胞不能很好地發(fā)揮抗病毒功能。

由于CTLA4抗體的成功，多家公司也制造了PD-1抗體。本庶右教授合作的日本公司Uno和施貴寶一起制造了PD-1抗體，除此，默沙東、羅氏、阿斯利康等也都有PD-1或PDL1的抗體。施貴寶和默沙東在PD-1抗體對(duì)黑色素瘤的試驗(yàn)中首先獲得突破，有比CTLA4抗體更好的治療反應(yīng)，副作用也更低，已于2014年在日本和美國(guó)獲得藥監(jiān)部門正式批準(zhǔn)，對(duì)、淋巴癌、腎癌等多種腫瘤治療都有不錯(cuò)的效果。另外，CTLA4和PD-1抗體聯(lián)用，在黑色素瘤治療反應(yīng)和多年存活率方面，均遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于單一抗體。

除了CTLA4和PD-1以外，還有其他的負(fù)調(diào)節(jié)共刺激因子，比如陳列平、我們實(shí)驗(yàn)室和Tak W. Mak都研究過的B7-H3，以及陳列平、James Allison 和我們實(shí)驗(yàn)室同時(shí)發(fā)現(xiàn)的B7-H4/B7S1/B7x 等等。這些分子對(duì)腫瘤免疫發(fā)揮的功能還不清楚。在黑色素瘤治療方面，也許針對(duì)這些分子的藥物和PD-1聯(lián)用，會(huì)比CTLA4抗體毒性更小，或者在對(duì)其它腫瘤的治療中比現(xiàn)有藥物效果更好。我覺得這一領(lǐng)域?qū)?huì)再度成為免疫學(xué)的大熱門。

免疫治療走進(jìn)新時(shí)代

針對(duì)腫瘤疾病，我們已進(jìn)入一個(gè)免疫治療的新時(shí)代。免疫治療是通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，尤其是CD8 T細(xì)胞功能來實(shí)現(xiàn)的，跟以前的針對(duì)腫瘤的手術(shù)、放療和化療有明顯不同。

免疫治療的突破，是和免疫耐受的基礎(chǔ)研究密不可分的。克服機(jī)體免疫耐受機(jī)制，將是今后免疫治療的主要目標(biāo)。新的辦法和組合將會(huì)不斷涌現(xiàn)。

這一領(lǐng)域的zui大功臣，一般被認(rèn)為應(yīng)該是James Allison。過去十多年，他致力于把基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化到治療上，是腫瘤免疫領(lǐng)域的旗手。其他有可能一起獲諾貝爾獎(jiǎng)的是本庶右博士， 還有免疫學(xué)家常提到的Shimon Sakaguchi博士，但Shimon Sakaguchi也有可能和其他學(xué)者因發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞而另外獲獎(jiǎng)。

腫瘤的免疫治療，對(duì)人類健康和生物產(chǎn)業(yè)而言是一場(chǎng)“革命"。中國(guó)有那么多的腫瘤病人，我們應(yīng)該做什么？

筆者覺得這方面還有很多的機(jī)會(huì)，各種腫瘤的*治療方案還有待zui后建立，我們還可以迎頭趕上。但是，我們必須大力發(fā)展基礎(chǔ)研究。中國(guó)只有發(fā)展一批*的腫瘤免疫實(shí)驗(yàn)室（我現(xiàn)在覺得沒有一個(gè)），我們才可能有原創(chuàng)的藥物不斷出現(xiàn)，才能像日本一樣有機(jī)會(huì)在10年后諾貝爾獎(jiǎng)。否則，我們的腫瘤病人就只能依靠外國(guó)的制藥公司進(jìn)行治療。

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