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中科院上海藥物所發(fā)表靶向腫瘤代謝抑制劑相關研究文章

點擊次數(shù):1465     更新時間:2015-11-04

腫瘤細胞的糖代謝異常(又稱Warburg效應)是腫瘤細胞不同于正常細胞的重大特征之一,靶向腫瘤細胞糖代謝通路是新近備受關注的新興抗腫瘤策略。丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)是腫瘤細胞糖代謝的關鍵樞紐,調控葡萄糖代謝產(chǎn)物進入線粒體氧化磷酸化的*通道,是迄今研究zui多的腫瘤糖代謝通路靶點。然而,因針對該靶點的有效靶向策略尚不明晰,且敏感群體不清楚,大大阻礙了PDHK抑制劑的研發(fā)進程,尚未有具開發(fā)前景的抑制劑被報道。

為了深入探索靶向PDHK的腫瘤治療價值,上海藥物所腫瘤與華東理工大學合作,從已上市老藥庫出發(fā),通過結構修飾改造,發(fā)現(xiàn)了*靶向PDHK的共價抑制劑JX06。JX06特異性高、活性強、能有效逆轉腫瘤細胞糖代謝異常,具有顯著的體內(nèi)外抗腫瘤作用。進一步研究表明,JX06特異識別PDHK 240位半胱氨酸附近的結合口袋,通過對半胱氨酸的共價修飾,造成PDHK構象改變,降低PDHK對ATP的親和力,進而抑制PDHK1激酶活性。研究還從腫瘤細胞的代謝特征出發(fā),發(fā)現(xiàn)了PDHK抑制劑的敏感群體和相關的生物標志物。

上述工作揭示了PDHK 240位半胱氨酸參與酶活調控的關鍵作用,為靶向PDHK抑制劑的研發(fā)提出的新興的共價抑制策略;而對PDHK抑制劑的敏感標志物的揭示,為PDHK抑制劑的轉化以及腫瘤代謝抑制劑的個性化治療提供了重要基礎。

近年來,基于病人遺傳特征的個體化治療已經(jīng)成為腫瘤靶向治療的核心,也是“醫(yī)療"的重要組成部分。其中,蛋白激酶抑制劑已經(jīng)在腫瘤癌基因分子分型的指導下,在腫瘤的治療中取得了巨大成功。然而,隨之而來的是但廣泛頻發(fā)的激酶抑制劑耐藥問題,造成響應率低、腫瘤易復發(fā),已經(jīng)嚴重制約了蛋白激酶抑制劑的療效。據(jù)此,開發(fā)療效監(jiān)控標志物,及時評判藥物療效以甄別獲益人群,并實時監(jiān)控耐藥發(fā)生已經(jīng)成為當下的研究重點。

上海藥物研究所圍繞近來備受關注的受體酪氨酸激酶c-Met抑制劑,通過在MET基因擴增為分型的腫瘤細胞中構建c-Met抑制劑耐藥模型,借助轉錄組學、激酶芯片等技術及系列細胞生物學實驗,發(fā)現(xiàn)c-Met抑制劑通過誘發(fā)腫瘤細胞激酶組的重編程導致耐藥產(chǎn)生。而轉錄因子c-Myc作為關鍵下游效應分子,其水平受上游復雜激酶信號通路調控,對c-Met抑制劑敏感及耐藥細胞的存活均至關重要。c-Myc蛋白水平的變化與c-Met抑制劑療效響應及耐藥的產(chǎn)生及密切相關,該發(fā)現(xiàn)在能高度模擬試驗的MET基因擴增的PDX動物模型中得到了進一步的驗證。

該研究提示,MET基因擴增的腫瘤分子亞型中,c-myc蛋白水平可以指示療效、甄別c-Met抑制劑真正有效獲益病人;進一步通過監(jiān)控c-Myc水平的動態(tài)變化,則可監(jiān)測并預警耐藥的出現(xiàn),并協(xié)助篩選克服耐藥的方案。此項研究提出具有區(qū)分響應人群、監(jiān)控耐藥發(fā)生、指導克服耐藥“三位一體"的療效監(jiān)控標志物,提示通過開發(fā)靶向c-Myc的分子影像學探針,有望在分子水平實現(xiàn)c-Met抑制劑使用的全程監(jiān)控、指導方案制定,具有重要的轉化意義。

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